肝素——人體內存在的天然抗凝血劑

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前一段時間寫過一篇關于水蛭素的美篇，文中提到了肝素有抗凝血的功能。但因受到題目和篇幅的限制，沒能詳細地描述它的功能。本文將主要是集中在肝素方面的內容，若想了解水蛭素與肝素之間的區(qū)別，望讀者同時參閱這兩篇美篇。 　　肝素是一種天然存在的糖胺聚糖。如圖所示，它是一種最廣泛的硫酸化多糖，是一種富含負電荷的多聚糖。天然肝素的分子量范圍為3，000到30，000道爾頓，因此，最大肝素的分子量是最小肝素的十倍。 　　肝素，很容易讓人覺得它是由肝臟產生的，其實不然，它是由人體內一種免疫細胞，肥大細胞，合成并釋放的（為什么是從免疫細胞里合成？難道肝素在免疫過程中起作用？）。這種免疫細胞廣泛分布于肝臟，肺，呼吸道和腸道粘膜等組織中。其命名源于Jay McLean 于1916年從狗肝組織中分離出來的一種脂溶性磷脂類抗凝劑，并被他的老師，William H. Howell, 命名為肝素（Heparin）。后來Howell分離出一種水溶性多糖抗凝劑，盡管此抗凝劑與之前發(fā)現的脂溶性磷脂類抗凝劑有所不同，但Howell教授還是把它命名為肝素。再以后就是把一大類分子量不同的多糖抗凝劑統(tǒng)稱為肝素。 　　如上所述，肝素從一開始的發(fā)現就是與抗凝血直接相關的。問題是肝素怎么樣能起到抗凝血的功能。問題雖然只有一個，但三句兩句說不清楚。我們先從凝血機制說起，然后再轉到肝素為什么可以阻止凝血。 　　血液凝固簡稱為凝血，是血液由流動狀態(tài)變?yōu)槟z狀態(tài)的過程，它是止血功能的重要組成部分，也就是說是一種人體自我保護的生理功能。迄今為止，參與凝血的因子已發(fā)現有12種（用羅馬數字編號）。凝血過程比較復雜，我會盡量用簡明扼要的方式敘述此過程。凝血激活的過程分為內源性和外源性兩種。所謂內源性激活是指血管內皮破裂導致了凝血因子XII（12）的活化，活化了的凝血因子XII將凝血因子X活化為Xa。活化了的凝血因子Xa在鈣離子，活化后的凝血因子Va和血小板因子3的參與下將凝血因子II（也即凝血酶原）轉化為凝血酶。凝血酶將纖維蛋白原酶分解為纖維蛋白單體，再經過一系列的反應就形成了水不溶性的纖維蛋白凝塊。所謂外源性激活途徑是指人體的某部分組織創(chuàng)傷導致血管破裂，導致該組織釋放一種存在于細胞質膜中的組織因子，在鈣離子的參與下，它與凝血因子VII一起形成1:1復合物，從而激活凝血因子VII為VIIa，激活了的凝血因子VIIa進一步活化凝血因子X，活化了的凝血因子Xa經由與內源性相同的途徑將凝血酶原轉化為凝血酶。在這里我們可以清楚地看到不管是內源性的激活還是外源性的激活，它們共同的結果是形成了有活性的凝血酶，從而導致凝血。 　　肝素是通過增強抗凝血酶III的活性來達到抗凝血的。首先，肝素與抗凝血酶III結合，改變了抗凝血酶III的構型，使其活性中心更易與活化了的凝血因子Xa結合，并抑制了該因子參與將凝血酶原轉化為凝血酶的過程；其次，肝素-抗凝血酶III復合物直接抑制凝血酶的活性，從而阻止了其將纖維蛋白原轉化為纖維蛋白單體，進而抑制了血栓的形成；再其次，肝素還可以抑制血小板的聚集，從而減少了血栓形成的風險。 　　肝素作為一種抗凝劑，可防止血液中血栓形成和現有血栓的擴大。但肝素本身不具有分解已經形成的血栓。因此，若要消除已經形成的血栓，應采用纖溶酶之類的藥物。不過，光抗凝血的功效就有它臨床應用的價值。肝素通常用于以下情況的抗凝治療：1）急性冠狀動脈綜合癥；2）心房顫動；3）深靜脈血栓形成和肺栓塞（包括預防和治療）；4）其他血栓性疾病；5）心肺旁路心臟手術；6）血液過濾；7）留置中心靜脈或者外周靜脈導管。 　　如上所述，肝素是經由肝素-抗凝血酶III復合物抑制凝血酶而起作用的。而凝血過程是止血功能的重要組成部分，也就是說是一種人體自我保護的生理功能。因此，若肝素用量不當有可能導致出血過度。另外一種副作用是肝素誘導的血小板減少癥，它是由免疫反應引起的。這種免疫反應使血小板成為免疫系統(tǒng)攻擊的目標，導致血小板降解，從而引起血小板減少癥。大約有三分之一的血小板減少癥患者最終會發(fā)生血栓并發(fā)癥。應用肝素治療還可能引起兩種非出血性副作用：第一種是血清轉氨酶水平升高。據報道高達80%的肝素治療患者會出現這種情況。這種異常與肝功能障礙無關，停藥后癥狀即可消失。第二種非出血性副作用是高鉀血癥，大約有5%至10%的肝素使用者會出現這種情況，它是由于肝素誘導的醛固酮分泌抑制所致。更罕見的是長期使用肝素可能會導致脫發(fā)和骨質疏松等癥狀。 　　既然肝素有如此多的副作用，為什么醫(yī)藥界還是要用它來處理好多種疾??？這一情況一定是權衡利弊之后才做出的選擇。一種可能性是肝素可以通過口服給藥。事實上肝素由于其高負電荷和大分子結構，不可能穿越疏水區(qū)域的腸細胞膜，無法被腸道吸收。因此必須通過非腸道給藥，比如靜脈注射或者皮下注射。還有一種可能性是肝素比較容易獲得。綜觀肝素生產的歷史，可以清楚地看出肝素主要從牛組織或者豬組織中提取。這里面有一些不容忽視的問題：首先，這些組織的來源有限；其次，肝素在這些組織中的含量較低，就算有極有效的提取工藝，所能得到的肝素量也是有限的；再其次，若遇疫情，比如牛瘋病或者豬流感，牛組織或者豬組織的來源將是斷崖式下跌，從而大大地降低肝素的產量。而另外一種抗凝藥物水蛭素的生產不會受到這么多因素的影響，因為基因重組的技術和在微生物中的表達，水蛭的量也不會影響到水蛭素的生產。既然是這樣，為什么我們不放棄肝素而采用水蛭素呢？一定是肝素有其特殊的功效。多項研究表明肝素在減輕重癥疾病進展方面有效，因為其抗凝作用可以對抗免疫血栓的形成。 　　上世紀90年代，肝素主要從牛組織中提取，牛組織是肉類工業(yè)的副產品（尤其是在北美地區(qū)）。隨著瘋牛病在北美的迅速蔓延，越來越多的肝素生產商放棄了這種供應來源。因此，由于中國不斷發(fā)展的生豬養(yǎng)殖和屠宰業(yè)，全球肝素的生產日益集中在中國。新冠疫情爆發(fā)后，醫(yī)療保健對肉類行業(yè)的依賴程度達到了令人擔憂的地步。與此同時爆發(fā)的豬流感疫情導致中國生豬數量大幅度減少，全球市場上的肝素供應量也隨之下降。雪上加霜的是，世界各地的屠宰場也成為了新冠病毒的傳播熱點而被迫暫時關閉。由此導致的肝素短缺不僅影響了新冠肺炎的治療，而且在其他醫(yī)療服務領域中也受到了影響，例如心臟手術被迫取消。 　　人工智能的飛速發(fā)展會極大地影響到制藥行業(yè)。就以AlphaFold為例，這種人工智能軟件能在極短的時間內搞清楚每一種蛋白的空間結構，也會搞清楚蛋白與蛋白之間的作用機制，還會搞清楚藥物（比如肝素-抗凝血酶III復合物）與蛋白（比如凝血酶）之間的作用機理。在這個基礎上，該軟件（AlphaFold）很容易設計出更有效且更容易合成的小分子抑制劑。到那時我們就再也不用擔心制藥原材料來源的問題。期待著這個時代的到來！ 　　圖片來自網絡，感謝原作者！

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