<h5 style="text-align: right;"><b><font color="#9b9b9b">廈大附一淋巴瘤診療中心 周勇/徐兵</font></b></h5> <h5></h5><h5><span style="font-size: 17px;">?? <font color="#167efb"><b>編者按</b></font><b><font color="#167efb">：</font></b></span> </h5><h5> 非霍奇金淋巴瘤(NHL)患者一旦中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)復(fù)發(fā)預(yù)后很差。彌漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL) 是最常見的亞型，約5%患者治療后CNS復(fù)發(fā)，且多發(fā)生于診斷第一年，其中1/3為完全緩解（CR）后CNS復(fù)發(fā)，復(fù)發(fā)后中位生存期僅幾個月。指南指出，對于高度侵襲性NHL(如伯基特淋巴瘤)患者，推薦預(yù)防CNS侵犯；而DLBCL，預(yù)防可能對有CNS復(fù)發(fā)高風(fēng)險的患者有利。然而，如何界定高風(fēng)險，以及如何預(yù)防，困擾著臨床醫(yī)師。 </h5><div><br></div><div><br></div> <h5><p><b><font color="#167efb"><br></font></b></p></h5><h3> ??<b> 高?；颊叩淖R別</b></h3><p></p><p><b><br></b></p><h5><b> <u><i>中樞復(fù)發(fā)預(yù)測模型</i></u></b></h5><p></p> <h5></h5><h5> 國外學(xué)者建立了多種CNS復(fù)發(fā)預(yù)測模型（詳見表1），專家普遍認為，NCCN指南推薦的CNS-IPI評估模型更具說服力。該模型納入6個危險因素:年齡＞60歲，血清LDH升高， ECOG＞1分,分期III/IV期，大于1處結(jié)外累，腎或腎上腺受累，根據(jù)危險因素的個數(shù)，分為低風(fēng)險(0-1個)、中風(fēng)險(2-3個)、高風(fēng)險(4-6個)。德國DSHNHL研究顯示，高風(fēng)險組的2年CNS復(fù)發(fā)率10%，而低風(fēng)險組和中風(fēng)險組分別為0.8%和2.9%。這一預(yù)后模型在英國的DLBCL患者數(shù)據(jù)中也得到驗證。<br> 盡管預(yù)測模型能一定程度預(yù)測CNS復(fù)發(fā)的風(fēng)險，但仍可能因判定“低危”治療不足導(dǎo)致復(fù)發(fā)；或判定“高?！倍^度治療。</h5> <h5><b> </b></h5><h5><b><i><u>其它預(yù)后因素</u></i></b></h5><h5> 研究顯示，原發(fā)于乳腺、骨髓受累、睪丸受累、子宮受累(但不包括卵巢)及受累超過兩個結(jié)外部位均為獨立危險因素(詳見表2)。</h5> <h5> <b><font color="#b06fbb">生物標(biāo)志物</font></b>也與CNS復(fù)發(fā)風(fēng)險相關(guān)，MD安德森癌癥中心發(fā)現(xiàn), 伴有MYC和BCL2（或BCL6）基因異位的雙打擊DLBCL，CNS受累率較高（3年受累率13%）。也有研究顯示，免疫組化MYC和BCL2（或BCL6）雙表達NHL患者， 2年CNS復(fù)發(fā)風(fēng)險高于非雙表達患者（9.7% vs 2.2%，P =0.001)；聯(lián)合生物標(biāo)志物與CNS-IPI進行評估，雙表達DLBCL患者中CNS-IPI中危、高危組的2年CNS復(fù)發(fā)風(fēng)險分別高達11%和22.7%。<br> <b><font color="#b06fbb">CD5陽性</font></b>的DLBCL是否具有CNS復(fù)發(fā)高風(fēng)險仍有爭議。日本的研究顯示， CD5+ DLBCL總CNS復(fù)發(fā)率14.54%，CD5表達為獨立的不良預(yù)后因素，而利妥昔單抗不改善CNS復(fù)發(fā)率。臺灣研究顯示，大于60歲的DLBCL患者，CD5+患者無一例CNS復(fù)發(fā)(P=1.00)，這與日本報道CD5+ DLBCL患者較常見的CNS復(fù)發(fā)形成鮮明對比。<br> DLBCL<b><font color="#b06fbb">細胞起源類型</font></b>也影響著CNS復(fù)發(fā)。GOYA研究顯示，CNS-IPI高危組和活化B細胞（ABC）亞型與CNS復(fù)發(fā)獨立相關(guān)，ABC亞型/未分類亞型患者具有CNS高復(fù)發(fā)風(fēng)險。此外，研究表明non-GCB亞型組可單克隆IgM升高，單克隆IgM升高者預(yù)后不良，3年的無進展生存23.5%，且CNS累及率高達41.2%。<br></h5> <h5><p><span style="font-size: 17px;"><br></span></p><p></p><p><span style="font-size: 17px;">?? </span><b>CNS復(fù)發(fā)的預(yù)防</b></p><div><b><br></b></div><b><u><i> 鞘內(nèi)注射</i></u></b><br> MTX和/或Ara-c的鞘內(nèi)注射是最常用的預(yù)防措施。美羅華前時代的RICOVER-60研究，顯示鞘內(nèi)注射可以降低CNS復(fù)發(fā)率。美羅華時代的DSHNHL研究，研究了存在骨髓、睪丸或頭頸部淋巴瘤累及等中樞危復(fù)發(fā)險因素患者，4次MTX鞘注預(yù)防組和無預(yù)防組在復(fù)發(fā)率上無顯著差異(2.5% vs 4.4%)。似乎美羅華時代，鞘內(nèi)注射的預(yù)防CNS復(fù)發(fā)的作用并不突顯。<br> 對需要預(yù)防的患者，NCCN指南推薦，MTX和/或Ara-c鞘內(nèi)注射4-8次，盡早預(yù)防，可能獲益更大。<br> 鞘內(nèi)注射的缺點，是無法預(yù)防腦實質(zhì)復(fù)發(fā),而多數(shù)CNS復(fù)發(fā)常累及腦實質(zhì)。藥代動力學(xué)顯示，鞘內(nèi)給藥MTX和Ara-c在腦實質(zhì)內(nèi)分布很差，且在CNS難以維持有效的血藥濃度。盡管如此，鞘內(nèi)注射預(yù)防CNS復(fù)發(fā)，仍推薦用于高?；颊?，尤其雙打擊/表達淋巴瘤以及伯基特淋巴瘤；而對于體能較差、不能耐受密集化療的患者，鞘內(nèi)注射給藥也具有一定價值。當(dāng)然，鞘內(nèi)注射少數(shù)患者也可能出現(xiàn)化學(xué)性蛛網(wǎng)膜炎及低顱壓性頭痛等。<br></h5><div><br></div> <h5><b> <u><i>全身給藥</i></u></b><br> 研究顯示，靜脈給藥和通過Ommaya水腦室注射給藥比腰穿給藥，MTX濃度更高，分布更均勻；全身高劑量MTX(HD-MTX)有效性更高，推薦劑量為大于3 g/m2輸注2 -3小時。<br> Abramson等研究顯示，高危DLBCL在R-CHOP第15天加用HD-MTX，僅3%（2/65）患者CNS復(fù)發(fā)，但MTX相關(guān)毒性增加，8例患者因此推遲化療。Cheah等研究顯示，對高危的DLBCL，與R-CHOP聯(lián)合MTX鞘注續(xù)貫2周期HD-MTX,以及hyper-CVAD或CODOX-M/IVAC聯(lián)合MTX鞘注相比，R-CHOP聯(lián)合MTX鞘注的CNS復(fù)發(fā)率更高。提示含HD-MTX及HD-Ara-c的方案能降低CNS復(fù)發(fā)率。 Ferreri等及Holte等也證實，全身HD-MTX或HD-Ara-c，可降低CNS復(fù)發(fā)率。<br> 理想的全身給藥劑量和療程尚未確定，MTX 3-4 g/m2治療2-4療程可能較為合適。用藥前，應(yīng)考慮HD-MTX的耐受性和毒性，腎功能不全或一般狀況較差的患者，HD-MTX需謹慎。</h5><div><br></div> <h5><p></p><p><span style="font-size: 17px;">?? </span><b>新藥時代的CNS預(yù)防<br><br></b></p><b><i><u>來那度胺</u></i></b><br> 來那度胺聯(lián)合R-CHOP方案（R2-CHOP）治療DLBCL的臨床試驗顯示， CNS復(fù)發(fā)率0.7%（1/136），2年CNS復(fù)發(fā)率0.9%，提示R2-CHOP一線治療的CNS復(fù)發(fā)率低于預(yù)期。還有研究顯示，來那度胺在復(fù)發(fā)性原發(fā)中樞淋巴瘤總體反應(yīng)率（ORR）達64%，療效可喜。<br><br></h5> <h5><b><i><u>伊布替尼</u></i></b><br></h5><h5> BTK抑制劑伊布替尼治療中樞性淋巴瘤，具有良好的前景。伊布替尼聯(lián)合化療治療難治/復(fù)發(fā)中樞系統(tǒng)淋巴瘤的研究，納入9例原發(fā)及6例繼發(fā)CNS淋巴瘤，ORR達80%（12/15）。伊布替尼單藥治療難治/復(fù)發(fā)性原發(fā)性中樞淋巴瘤的研究，治療2月，70%患者疾病控制，總生存期19.2月，其中13例口服依魯替尼超過12月。受試者腦脊液檢查可檢測到依魯替尼，提示藥物能夠透過血腦屏障。</h5><u></u><br> <h5><br><b><i><u>免疫治療</u></i></b><br> CAR-T細胞療法及PD-1單抗是當(dāng)前最熱門的腫瘤免疫治療。納武單抗治療4例復(fù)發(fā)性原發(fā)中樞淋巴瘤及1例原發(fā)睪丸DLBCL中樞復(fù)發(fā)的報道顯示，4例CR，1例PR，有效率達100%。Frigault MJ等開展的CAR-T治療繼發(fā)性中樞淋巴瘤臨床試驗，入組8例患者，CAR-T輸注后28天評估ORR 50%（CR 2例，PR 2例）。PD-1單抗及CAR-T治療CNS可能具有一定療效，但其療效及風(fēng)險性，仍有待探討。</h5><div><br></div> <h3><span style="font-size: 17px;">?? </span><b><font color="#167efb">總結(jié)</font></b></h3><h5> DLBCL患者CNS復(fù)發(fā)的風(fēng)險評估仍需完善。NCCN指南建議的CNS-IPI評分系統(tǒng)，以及其他的預(yù)后因素均需考量，存在以下因素建議中樞預(yù)防：1）雙表達/雙打擊患者，2）CNS-IPI高危組患者，3）CNS-IPI中危組并具有高危細胞遺傳學(xué)患者，4）CNS-IPI中危組伴有累及2個結(jié)外器官或腎上腺、腎臟、乳腺、腹膜后淋巴結(jié)、骨髓及子宮的一處及以上累及的患者，5）使用R-CHOP(或類似方案)治療CNS-IPI低危組伴有睪丸受累的患者。<br></h5><h5 style="text-align: left;"> CNS復(fù)發(fā)的預(yù)防尚無統(tǒng)一意見。鞘內(nèi)注射腦實質(zhì)分布低，在利妥昔單抗時代的地位已經(jīng)下降，但對于雙打擊患者仍可考慮。HD-MTX和/或HD-Ara-c在預(yù)防CNS復(fù)發(fā)具有重要價值，第一療程化療結(jié)束第15天，或6次化療結(jié)束后，予2療程HD-MTX可降低CNS復(fù)發(fā)風(fēng)險；早期HD-MTX或HD-Ara-c預(yù)防，可能更具療效。我們中心開展R-DA-EPOCH、R-DHAP、R-Gemox三方案輪替治療的年輕中高危DLBCL患者，交叉輪替用藥可減少耐藥，同時含有HD-Ara-c的R-DHAP方案可預(yù)防CNS復(fù)發(fā)，值得進一步探索。新藥和免疫治療時代，臨床研究顯示來那度胺、伊布替尼，以及CAR-T細胞療法及PD-1單抗，在部分原發(fā)或繼發(fā)甚至復(fù)發(fā)/難治的CNS淋巴瘤有著不錯的療效，為淋巴瘤CNS復(fù)發(fā)的預(yù)防提供了新的選擇。</h5><div><br></div><h5><div style="text-align: right;"><br></div></h5> <font color="#167efb"><b>相關(guān)介紹</b></font> <p></p><p><br></p> <p><b><font color="#167efb">科室簡介</font></b></p><p><br></p> <p></p><p><br></p> <p></p><p><br></p> <h5><p><br></p><br> <br></h5>
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